El primer mecanismo es la actividad de proofreading de la DNA polimerasa, que como se revisó en la replicación, es capaz de eliminar los nucleótidos mal apareados que hubieran sido incorporados por accidentes de apareamiento.
Esta actividad depende del sitio activo de exonucleasa 3'→5' presente en las DNA polimerasas replicativas basales de todos los organismos vivos.